Lần thứ nhất

Tháng 7 năm Quý Hợi (1623), nhân dịp Bình An vương Trịnh Tùng qua đời, Trịnh Xuân một lần nữa đem quân nổi lên để tranh ngôi chúa, Thế tử Trịnh Tráng cùng vua Lê Thần Tông kéo quân ra Thanh Hóa để dẹp loạn.[4]

Thời gian ở ngôi Lê Thần Tông làm vua chính là lúc cuộc chiến giữa họ Trịnh và họ Nguyễn ở phía nam bùng nổ dữ dội. Cả hai họ đều nhân danh "phù Lê" để chống lại nhau. Sau khi Nguyễn Phúc Nguyên chính thức ly khai không thần phục họ Trịnh, cát cứ vùng Thuận Hóa và Quảng Nam, tháng 2 năm 1627, cậu Trịnh Tráng (thay Trịnh Tùng năm 1623) rước ông thân chinh vào nam đánh họ Nguyễn.[5] Tuy nhiên quân Lê-Trịnh không thắng được quân Nguyễn phải rút về.

Năm Canh Ngọ (1630), tháng 5, vua lấy con gái của Trịnh Tráng là Trịnh Thị Ngọc Trúc làm hoàng hậu. Ngọc Trúc vốn là vợ của người bác họ vua là Lê Trụ sinh được bốn con. Lúc đó, Lê Trụ bị giam trong ngục. Trịnh Tráng đem Ngọc Trúc gả cho Thần Tông. Triều thần là Nguyễn Thục, Nguyễn Danh Thế nhiều lần dâng sớ can,[5] nhưng lúc đó Thần Tông không có thực quyền, biết mình không thể chống lại chúa Trịnh nên không nghe và nói rằng:[5]

Khi nhập cung, Hoàng hậu Trịnh Thị Ngọc Trúc không chỉ có vai vế là trưởng bối, mà còn hơn vua Thần Tông đến mười hai tuổi.[4].

Sau lần Trịnh Tráng đánh Nguyễn lần thứ 2 (1633) không thành công, đầu năm 1643, chúa Trịnh lại rước Lê Thần Tông đi thân chinh đánh họ Nguyễn lần thứ 3. Xa giá của Thần Tông tiến vào châu Bố Chính, đóng tại xã An Bài, còn các tướng tiến quân đến cửa Nhật Lệ. Quân Nguyễn Phúc Lan dựa vào Lũy Thầy chống cự. Do lúc đó mùa hè, khí hậu oi bức, quân Lê-Trịnh bị bệnh nhiều nên Trịnh Tráng đành lui quân.[5]

Lần thứ hai

Tháng 10 năm Quý Mùi (1643), vua nhường ngôi cho con là Lê Duy Hựu (tức là Lê Chân Tông) sau khi ở ngôi được 25 năm. Ông lên làm Thái thượng hoàng còn Hoàng hậu Trịnh Thị Ngọc Trúc làm Hoàng thái hậu.[3]

Tháng 8 năm 1649, Lê Chân Tông mất sớm, Thần Tông được Trịnh Tráng đưa trở lại ngôi vua.[3][5]

Tháng 4 năm 1652, tại kỳ thi Điện, Lê Thần Tông đích thân ra đầu đề văn sách, hỏi về chính sự hay dở cho những người dự thi. Hồ Sĩ Dương cùng 6 người đỗ đồng tiến sĩ xuất thân trong dịp này.[5]

Cuộc chiến tranh với họ Nguyễn ở phía nam vẫn tiếp diễn. Sau khi đẩy lùi được quân Nguyễn khỏi Nghệ An năm 1660,[6] năm 1661, Trịnh Tạc (thay Trịnh Tráng năm 1657) lại đưa Lê Thần Tông đi Nam tiến. Nhưng Nguyễn Hữu Dật trấn thủ Nam Bố Chính chia quân đắp lũy thế thủ, quân Trịnh đánh mấy tháng không hạ được, đến tháng 3 năm 1662, quân viễn chinh mệt mỏi, lương hết, chúa Trịnh bèn rút quân về bắc.

Tháng 9 năm 1662, Lê Thần Tông nhiễm bệnh ung thư[5] và đến ngày 22 thì ông qua đời, hưởng thọ 56 tuổi, làm vua hai lần tổng cộng 37 năm.

Trong cả hai lần làm vua, ông 3 lần đi Nam tiến đánh họ Nguyễn với các chúa Trịnh. Việc triều chính của Lê Thần Tông đều do họ Trịnh quyết định. Có ý kiến cho rằng ông cũng từng có ý định đoạt lại quyền hành cho họ Lê nhưng Trịnh Tùng là ông ngoại của ông, Trịnh Tráng vừa là cậu vừa là cha vợ ông, bởi mối quan hệ đặc biệt đó mà ông không muốn đoạt lại quyền bính nữa.[4]

Vua Lê Thần Tông được táng tại Ngọc Long, xã Quần Lai, huyện Lôi Dương (nay là xã Thọ Diên huyện Thọ Xuân, Thanh Hóa).[4]